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据国际癌症研究机构（IARC）数据，胃癌是全球第五大高发癌症、第四大癌症死因，2020年有76.9万人死于胃癌。而全球胃癌病例中，近75%在亚洲，近50%在中国。包括中国在内，东亚人群的发病率明显高于世界其他地区人群。对于HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌，过去10年来的一线治疗标准都局限于双药化疗。过去一年，胃癌一线治疗终于开始迈入免疫治疗时代。随着CheckMate-649试验的成功，重磅PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）在美国和中国先后获批用于胃癌一线治疗。日前，针对亚洲患者的胃癌晚期一线免疫治疗，又一项重要研究ATTRACTION-4在3期试验阶段取得积极进展，研究结果最新发表于肿瘤领域顶级学术期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）。
截图来源：The Lancet Oncology
ATTRACTION-4研究结果显示，在未经治疗、不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌的亚洲患者中，纳武利尤单抗联合化疗显著、持久延长无进展生存期，提高缓解率和缓解持续时间，无论患者PD-L1表达水平如何，可能是新的一线治疗选择。ATTRACTION-4是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2-3期试验。3期试验在日本、韩国和中国台湾的130个中心开展，2017年3月23日至2018年5月10日期间，共有724名患者1:1随机分组接受纳武利尤单抗联合化疗（362人）或安慰剂联合化疗（362人）。化疗方案为奥沙利铂联用S-1（SOX方案）或奥沙利铂联用卡培他滨（CAPOX）。既往研究提示，奥沙利铂可以诱导免疫原性细胞死亡，因此免疫检查点抑制剂联用基于奥沙利铂的化疗可能有协同的抗肿瘤作用。患者纳入标准：年龄≥20岁，既往未经治疗（在复发前≥180天完成的新辅助或辅助化疗除外）、HER2阴性、不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌（无论PD-L1表达水平如何），根据实体瘤指南（1.1版）疗效评估标准至少有一个可测量病灶，并且基线ECOG体能状态为0或1。
无进展生存期分析数据截至2018年10月31日，中位随访时间分别为11.6个月，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了无进展生存期（10.45个月 vs 8.34个月），疾病进展或死亡风险显著降低32%（HR 0.68；98.51% CI 0.51-0.90；p=0.0007）。绝大多数亚组分析中都观察到了一致的获益趋势。总生存期分析数据截至2020年1月31日，中位随访时间为26.6个月。纳武利尤单抗联合化疗组（17.45个月）与安慰剂联合化疗组（17.15个月）的总生存期没有统计学差异（HR 0.90；95%CI 0.75-1.08；p=0.26）。亚组分析显示，在转移器官不超过1个（死亡风险降低40%）和没有发生腹膜转移（死亡风险降低31%）的患者中，观察到了总生存获益。但此时（截至2020年1月31日），在所有随机分组的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的无进展生存期仍然有显著优势（10.94个月vs 8.41个月，风险降低30%）。论文指出，重要的是，从生存曲线的持续分离来看，在化疗基础上添加纳武利尤单抗带来了持久的获益。
▲两组患者的无进展生存期（A）和总生存期（B）曲线（图片来源：参考资料[1]）纳武利尤单抗联合化疗组更多患者达到客观缓解（57% vs 48%），缓解持续时间更长（中位时间12.91个月 vs 8.67个月）。两组患者的疾病控制率和治疗至缓解起效的中位时间相似。试验在所有接受了至少一剂指定治疗的患者中评估安全性。结果提示纳武利尤单抗联合化疗的耐受性良好，与纳武利尤单抗和每种化疗的已知安全性一致，没有观察到新的安全信号。- 最常见的3-4级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（纳武利尤单抗联合化疗组20% vs安慰剂联合化疗组16%）和血小板计数减少（9% vs 9%）。
- 两组分别有25%和14%患者观察到任何级别的治疗相关严重不良事件，最常见的是食欲下降（5% vs 3%）。
- 共发生6例与治疗相关的死亡：纳武利尤单抗联合化疗组3例（发热性中性粒细胞减少症、肝衰竭和猝死各1例），安慰剂联合化疗组3例（败血症、溶血性贫血和间质性肺病各1例）。
基于这些数据，论文也结合其他胃癌一线免疫治疗试验结果进行了讨论：（1）纳武利尤单抗用于胃癌一线治疗得到多个疗效终点一致结果的支持。在CheckMate-649试验中，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗也显示出更长的无进展生存期和更高的缓解率，伴随更长的缓解持续时间。这些疗效终点的一致结果表明，纳武利尤单抗联合化疗作为HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌患者的一线治疗具有临床意义。（2）后续治疗可能冲淡了一线治疗的总生存获益差距。CheckMate-649试验中，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了总生存期，而此次ATTRACTION-4试验中这一结局指标的改善并不显著。CheckMate-649亚组结果并未表明免疫检查点抑制剂联合化疗的疗效存在族裔差异。
两项试验中总生存获益的差异可能是因为，ATTRACTION-4试验中更多患者接受了抗癌后续治疗（66% vs 39%）。这种差异可能反映了不同地区的临床实践模式不同，已知亚洲患者（尤其是日本患者）通常接受更多后续抗癌药物治疗，而且与欧美患者相比具有相对更好的生存结果。
ATTRACTION-4试验中，无论纳武利尤单抗加化疗组，还是安慰剂加化疗组，患者的中位总生存期都是此类3期试验中最长的。
相比之下，在KEYNOTE-062研究中，针对晚期或复发性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管结合部腺癌患者，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合化疗相比单独化疗没有显著改善总生存期。联合化疗方案的选择可能是潜在差异原因。ATTRACTION-4和CheckMate-649均采用基于奥沙利铂的化疗，而KEYNOTE-062采用基于顺铂的化疗。考虑到在胃癌之外的癌症中，有几项试验显示免疫检查点抑制剂联合基于顺铂的化疗带来积极结果，因此仍需进一步研究免疫检查点抑制剂联合不同化疗是否会影响结果。论文总结指出，ATTRACTION-4试验发现，在化疗基础上联用纳武利尤单抗显著改善无进展生存期，提高客观缓解率且缓解更持久，并且该方案显示出可控的安全性。CheckMate-649的结果也支持纳武利尤单抗联合基于奥沙利铂的化疗方案能够带来获益。因此，纳武利尤单抗联合SOX或CAPOX化疗方案可能成为亚洲HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌患者的一线治疗新选择。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问《柳叶刀-肿瘤学》官网阅读完整论文。相关阅读
[1] Yoon-Koo Kang, et al., (2022). Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00692-6[2] Cancer Today. Retrieved January 12, 2022 from https://gco.iarc.fr/today/home
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